כבד שומני: המחלה הנפוצה בעולם שינתה שם וקיבלה שתי תרופות ראשונות – אבל עדיין לא ברור אם תגיע לסל הבריאות הישראלי

ביוני 2023 פרסמו נציגים של כשלושים אגודות רפואיות מרחבי העולם – מהאגודה האמריקאית לחקר מחלות כבד ועד האגודה האירופית המקבילה לה – מסמך קונצנזוס נדיר, שהתפרסם בכתב העת Hepatology בהובלת מרי ריינלה ועמיתיה: הם החליטו לשנות את השם הרשמי של מחלת הכבד הנפוצה בעולם. "מחלת כבד שומני לא-אלכוהולית" (NAFLD), השם שליווה את המחלה עשרות שנים, הוחלף ב"מחלת כבד שומני הקשורה בתפקוד מטבולי" (MASLD), ושמה של הגרסה הדלקתית והחמורה יותר שלה, NASH, הוחלף ב-MASH. מעבר לקוסמטיקה, לשינוי יש הגיון קליני: האבחנה ב-MASLD מחייבת כעת לא רק שומן בכבד, אלא גם לפחות אחד מחמישה גורמי סיכון מטבוליים מוגדרים – עודף משקל או השמנה, סוכרת מסוג 2, לחץ דם גבוה, טריגליצרידים גבוהים או HDL נמוך. המסמך גם הגדיר קטגוריה חדשה, MetALD, לאנשים שהשומן בכבד שלהם נובע משילוב של גורמים מטבוליים וצריכת אלכוהול מתונה. מאחורי שינוי המינוח מסתתרת עובדה שרוב הציבור בישראל ובעולם עדיין לא מכיר: זו, לפי ההערכות, מחלת הכבד הנפוצה ביותר בעולם, ולפי המחקר הישראלי המקיף ביותר שנעשה עליה, היא פוגעת בכל שלישי מהמבוגרים בישראל.

כמה אנשים באמת חיים עם כבד שומני – בעולם ובישראל?

מטה-אנליזה שפרסמו ריאזי ועמיתיה ב-2022 בכתב העת Lancet Gastroenterology & Hepatology, שריכזה 72 מחקרים ונתונים על יותר מ-1,030,000 איש ב-17 מדינות, מצאה ששיעור ההימצאות הגלובלי של כבד שומני עלה עם השנים: מ-25.5% (רווח בר-סמך 95%: 20.1%-31.0%) במחקרים שבוצעו עד 2005, ל-37.8% (32.4%-43.3%) במחקרים שבוצעו מ-2016 ואילך. השיעור הממוצע המצטבר על פני כל המחקרים עמד על כ-32%, עם פער מגדרי בולט: 39.7% בגברים לעומת 25.6% בנשים. החוקרים הדגישו מגבלה חשובה: הנתונים לא כיסו אף מדינה במזרח התיכון או באפריקה, כך שהתמונה העולמית חסרה בדיוק באזור שבו ישראל יושבת.

ישראל בכל זאת לא חסרה מחקר מקומי משל עצמה, אם כי ישן יחסית: מחקר שפרסמו זלבר-שגיא, ניצן-כלוסקי, הלפרן ואורן ב-2006 בכתב העת Liver International, שהתבסס על מדגם של הסקר הלאומי לבריאות, בדק 326 מבוגרים (גיל ממוצע 50.5, כ-53% גברים) באולטרסאונד ומצא ששיעור ההימצאות של כבד שומני "ראשוני" (כלומר לא על רקע אלכוהול או מחלה אחרת) עמד על 30% (רווח בר-סמך 95%: 25%-35%) – עם פער מגדרי דומה לזה שנמצא בעולם, 38% בגברים לעומת 21% בנשים. ממצא מטריד נוסף מאותו מחקר: בדיקת האנזים ALT בדם, שרוב הרופאים מסתמכים עליה כבדיקת שגרה לתפקודי כבד, זיהתה רק 8.2% מהמקרים שהאולטרסאונד גילה. במילים אחרות, בדיקת דם "תקינה" כמעט ולא אומרת שהכבד שלכם בסדר.

זה לא רק מחלה של אנשים שמנים

תפיסה נפוצה מקשרת כבד שומני אוטומטית להשמנה, אבל מטה-אנליזה שפרסמו יה (Ye) ועמיתיו ב-2020 באותו כתב העת, שריכזה 93 מחקרים וכ-10.6 מיליון משתתפים ב-24 מדינות, מצאה שבתוך אוכלוסיית הסובלים מכבד שומני, 19.2% (רווח בר-סמך 95%: 15.9%-23.0%) הוגדרו "רזים" (מדד מסת גוף תקין) ו-40.8% (36.6%-45.1%) הוגדרו "לא שמנים" – קטגוריה רחבה יותר שלא תלויה במדד מסת גוף ספציפי. בקרב אנשים רזים או לא-שמנים עם כבד שומני, כ-39% פיתחו את הגרסה הדלקתית (כיום MASH) ול-29.2% נמצאה צלקתיות (פיברוזיס) משמעותית – שיעורים לא נמוכים בהרבה מאלה שנצפו באוכלוסיית חולי הכבד השומני הכללית. במילים אחרות, משקל תקין הוא גורם מרגיע חלקית בלבד, לא ביטוח.

מה קורה כשלא מאתרים את זה בזמן?

הבעיה המרכזית בכבד שומני היא שהוא, ברוב המקרים, אסימפטומטי לגמרי – מתגלה בטעות, באולטרסאונד או בבדיקת דם שנעשו מסיבה אחרת. חלק מהחולים (לא כולם) מתקדמים משלב ה"שומן הפשוט" לדלקת כרונית (MASH), ומשם לצלקתיות מתקדמת (פיברוזיס), לשחמת, ובמקרים קשים לסרטן כבד או לצורך בהשתלה. מחקר שהוביל רוברט וונג ופורסם ב-JAMA Network Open, שניתח רישומי UNOS האמריקאיים של 51,329 מבוגרים שהמתינו להשתלת כבד בין 2014 ל-2019, מצא ש-NASH (היום MASH) ומחלת כבד אלכוהולית הפכו לגורמים המובילים למחלת כבד בקרב הממתינים להשתלה בארצות הברית, במגמת עלייה עקבית – בזמן שהפטיטיס C, שבעבר הייתה הגורם המוביל, צנחה בחדות בעקבות תרופות אנטי-ויראליות חדשות שמרפאות אותה.

מודל חישובי אמריקאי שפרסמו לה (Le) ועמיתיו ב-17 בינואר 2025 ב-JAMA Network Open, שדימה יותר מ-2.8 מיליון מבוגרים וירטואליים על בסיס נתוני הסקר הלאומי לבריאות ותזונה (NHANES), צופה שהשיעור בקרב מבוגרים בארצות הברית יעלה מ-33.7% (כ-86.3 מיליון איש) ב-2020 ל-41.4% (כ-121.9 מיליון איש) ב-2050 – בהנחה שלא יהיה טיפול תרופתי יעיל. לפי אותו מודל, מקרי MASH צפויים לעלות מ-14.9 מיליון (5.8% מהמבוגרים) ל-23.2 מיליון (7.9%), מקרי שחמת מנותקת (decompensated) צפויים לשלש את עצמם ולהגיע לכ-1,027,400, שיעור סרטן כבד חדש צפוי להכפיל את עצמו לכ-22,440 מקרים בשנה, וצורך בהשתלות כבד צפוי לגדול בכדי פי ארבעה לכ-6,720 השתלות בשנה, בהשוואה בין החמישייה הראשונה לחמישייה האחרונה של השנים שנבדקו. החוקרים הדגישו שהתחזית הזו מניחה שאין טיפול תרופתי אפקטיבי זמין – מה שמוביל אותנו לשאלה הבאה.

האם יש כבר תרופה אמיתית?

עד מרץ 2024 לא הייתה בעולם אף תרופה שאושרה באופן רשמי לטיפול ב-MASH. זה השתנה ב-14 במרץ 2024, כשה-FDA האמריקאי אישר (באישור מואץ) את רזמטירום (Rezdiffra, חברת Madrigal Pharmaceuticals) – כדור יומי שפועל כאגוניסט סלקטיבי לקולטן הורמון בלוטת התריס מסוג בטא בכבד – לטיפול במבוגרים עם MASH ופיברוזיס בדרגה בינונית עד מתקדמת (F2-F3), בלי שחמת, בשילוב עם דיאטה ופעילות גופנית. לפי הנתונים שפרסמה הסוכנות האירופית לתרופות (EMA), במחקר הפאזה 3 המרכזי (MAESTRO-NASH), אחרי 12 חודשי טיפול שיפור בדלקת בלי החמרה בפיברוזיס הושג ב-30% מהחולים שקיבלו מנה של 100 מ"ג וב-26% מאלה שקיבלו 80 מ"ג, לעומת 10% בקבוצת הפלסבו. ה-FDA הבהיר שהאישור מואץ ומותנה בהמשך איסוף נתונים ממחקר ההמשך, MAESTRO-NASH OUTCOMES, שבוחן השפעה על תוצאות קליניות ממשיות כמו התקדמות לשחמת. בדוח הרבעוני לרבעון הראשון של 2025 דיווחה Madrigal על מכירות נטו של Rezdiffra בסך 137.3 מיליון דולר – ברבעון בודד – עדות לכך שהביקוש הקליני האמיתי גבוה בהרבה מהמודעות הציבורית למחלה. האיחוד האירופי נתן אישור שיווק מותנה לתרופה בקיץ 2025, ו-Madrigal הודיעה על יעד של כ-370,000 חולים פוטנציאליים באירופה, עם השקה הדרגתית שמתחילה בגרמניה במחצית השנייה של 2025.

חמישה חודשים אחר כך, ב-15 באוגוסט 2025, הצטרפה תרופה שנייה: ה-FDA אישר, גם כן באישור מואץ, את מזרק הסמגלוטייד Wegovy של נובו נורדיסק – התרופה המוכרת מעולם הירידה במשקל – גם לטיפול ב-MASH לא-שחמתי עם פיברוזיס בינונית עד מתקדמת, והיא הפכה לתרופת ה-GLP-1 הראשונה שמאושרת לאינדיקציה הזו. האישור התבסס על מחקר הפאזה 3 ESSENCE, שפורסם ב-New England Journal of Medicine: אחרי 72 שבועות, 62.9% מהמטופלים שקיבלו סמגלוטייד השיגו החלמה מדלקת הכבד בלי החמרה בפיברוזיס, לעומת 34.3% בקבוצת הפלסבו; שיפור בפיברוזיס בלי החמרה בדלקת נרשם ב-36.8% לעומת 22.4%; וכששני היעדים הושגו יחד – 32.7% לעומת 16.1%. בתוך פחות משנה וחצי, מחלה שלא הייתה לה אף תרופה מאושרת קיבלה שתיים, משתי משפחות תרופתיות שונות לחלוטין.

אז מתי זה מגיע לסל הבריאות הישראלי?

בישראל, הוועדה הציבורית להרחבת סל שירותי הבריאות לשנת 2026 פרסמה את המלצותיה בפברואר 2026, באיחור של כחודש מהצפי: היא אישרה 107 תרופות וטכנולוגיות חדשות, שאמורות להיטיב עם כ-86,450 מטופלים, בעלות שנתית של 650 מיליון שקל (550 מיליון מתקציב ההרחבה הממשלתי ו-100 מיליון ממשרד הבריאות). רוב ההרחבות, לפי הדיווחים, נכנסות לתוקף ב-5 במרץ 2026. כ-52% מהתקציב הופנה לתחום האונקולוגיה וההמטו-אונקולוגיה – עלייה חדה מ-28% בשנה הקודמת. בין התרופות שאושרו צוינה גם הרחבת הזכאות לזריקת Wegovy – אבל לא לטיפול בכבד שומני, אלא לבני נוער בגילי 12 עד 18 להפחתת משקל. בדיווחים התקשורתיים שנסקרו לכתבה הזו מוזכרת גם הרחבה כלשהי בתחום "מחלות כבד ודרכי מרה", בלי לפרט שם תרופה ספציפית – ולא אותר שום אזכור, בעברית או באנגלית, לכך שרזמטירום או האינדיקציה הספציפית של סמגלוטייד לכבד שומני אושרו לסל הבריאות הישראלי, נרשמו במשרד הבריאות, או אף נדונו בוועדה. במילים אחרות: בדיוק כשהעולם קיבל תרופה ראשונה ואז שנייה למחלת הכבד הנפוצה ביותר שלו, ישראל עדיין לא הראתה סימן פומבי לכך שהן בדרך לכאן.

התמונה שמתקבלת היא לא של רשלנות ישראלית מיוחדת – גם בארצות הברית ובאירופה שתי התרופות עדיין חדשות, יקרות, ומוגבלות לתת-אוכלוסייה ספציפית של חולים עם פיברוזיס מתקדם שאובחן כבר. אבל הפער בין ממצא שתועד כבר ב-2006 במחקר ישראלי עצמו – שליש מהמבוגרים עם כבד שומני, ורוב המקרים לא מתגלים בבדיקת הדם הרגילה – לבין היעדר תוכנית סינון לאומית, קמפיין מודעות או החלטת סל מפורשת, הוא פער שממשיך להתקיים עשרים שנה אחרי שהבעיה תועדה. מחלת הכבד הנפוצה ביותר בעולם ממשיכה, ברוב המקרים, להתגלות רק בטעות.

שאלות ותשובות

האם כבד שומני מסוכן גם אם אין לי עודף משקל? כן. מטה-אנליזה גלובלית מצאה שכ-19% מהסובלים מכבד שומני מוגדרים "רזים" מבחינת מדד מסת הגוף, וכ-41% מוגדרים "לא שמנים" בהגדרה רחבה יותר. בתוך קבוצה זו, כ-39% פיתחו דלקת כרונית (MASH) וכ-29% פיתחו צלקתיות משמעותית – שיעורים לא נמוכים בהרבה מאלה שנצפו בכלל חולי הכבד השומני.

איך בודקים אם יש לי כבד שומני, אם אין לי תסמינים? רוב המקרים מתגלים באקראי, בבדיקת אולטרסאונד או הדמיה אחרת שנעשית מסיבה שונה. בדיקת אנזימי הכבד (ALT) בדם, הנפוצה הרבה יותר, זיהתה במחקר הישראלי המכונן רק כ-8% מהמקרים שהאולטרסאונד גילה – כך שתוצאה "תקינה" בבדיקת דם רגילה אינה שוללת את המחלה. אין בישראל תוכנית סינון לאומית שגרתית לאוכלוסייה הכללית.

האם רזמטירום (Rezdiffra) או הסמגלוטייד לכבד שומני כבר זמינים בישראל? לפי המידע שאותר לכתבה זו, לא. הוועדה הציבורית לסל הבריאות לשנת 2026 אישרה הרחבת זכאות לזריקת Wegovy לבני נוער להפחתת משקל, אך לא נמצא אזכור לאישור ספציפי של רזמטירום או של האינדיקציה לכבד שומני של סמגלוטייד לסל התרופות הישראלי, לרישומן במשרד הבריאות, או לדיון פומבי בנושא.

מה בעצם ההבדל בין NAFLD ל-MASLD, ובין NASH ל-MASH? אלה שמות שונים לאותה מחלה בעיקרה, אחרי שינוי מינוח שנקבע בקונצנזוס בין-לאומי ב-2023. ה-NAFLD הישן הוגדר בשלילה – כבד שומני "שלא נובע מאלכוהול". ה-MASLD החדש מוגדר בחיוב – כבד שומני שמלווה בלפחות אחד מחמישה גורמי סיכון מטבוליים מוגדרים, כמו סוכרת או לחץ דם גבוה – הגדרה שהרופאים מתארים כמדויקת וקלינית יותר.

מקורות

1. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. – "A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature", Hepatology, יוני 2023, כרך 78, גיליון 6, עמ' 1966-1986. https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000520
2. Riazi K, Azhari H, Charette JH, et al. – "The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta-analysis", Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2022, כרך 7, עמ' 851-861. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00165-0
3. Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Halpern Z, Oren R – "Prevalence of primary non-alcoholic fatty liver disease in a population-based study and its association with biochemical and anthropometric measures", Liver International, 2006, כרך 26, גיליון 7, עמ' 856-863. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2006.01311.x
4. Ye J, Wu Y, Li F, et al. – "Global prevalence, incidence, and outcomes of non-obese or lean non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis", Lancet Gastroenterology & Hepatology, אוגוסט 2020, כרך 5, גיליון 8, עמ' 739-752. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30077-7
5. Wong RJ, Singal AK – "Trends in Liver Disease Etiology Among Adults Awaiting Liver Transplantation in the United States, 2014-2019", JAMA Network Open, 5 בפברואר 2020, כרך 3, גיליון 2, e1920294. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.20294
6. Le P, Tatar M, Dasarathy S, et al. – "Estimated Burden of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease in US Adults, 2020 to 2050", JAMA Network Open, 17 בינואר 2025, כרך 8, גיליון 1, e2454707. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.54707
7. מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) – הודעת אישור Rezdiffra (resmetirom), 14 במרץ 2024. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-liver-scarring-due-fatty-liver-disease ; Madrigal Pharmaceuticals – הודעת האישור. https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-fda-approval-rezdiffratm
8. הסוכנות האירופית לתרופות (EMA) – "First treatment against liver scarring caused by a type of 'fatty liver disease'" (תוצאות מחקר MAESTRO-NASH ואישור שיווק מותנה באיחוד האירופי, 2025). https://www.ema.europa.eu/en/news/first-treatment-against-liver-scarring-caused-type-fatty-liver-disease
9. Madrigal Pharmaceuticals – דוח תוצאות כספיות לרבעון הראשון של 2025 (מכירות נטו של Rezdiffra, 137.3 מיליון דולר). https://www.biospace.com/press-releases/madrigal-pharmaceuticals-reports-first-quarter-2025-financial-results-and-provides-corporate-updates
10. מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) ו-Novo Nordisk – הודעת אישור Wegovy (semaglutide) לאינדיקציה של MASH, 15 באוגוסט 2025. https://www.prnewswire.com/news-releases/wegovy-approved-by-fda-for-the-treatment-of-adults-with-noncirrhotic-mash-with-moderate-to-advanced-liver-fibrosis-302531394.html ; Healio – סיכום האישור. https://www.healio.com/news/gastroenterology/20250818/fda-approves-wegovy-for-certain-adults-with-noncirrhotic-mash
11. תוצאות מחקר הפאזה 3 ESSENCE (סמגלוטייד ל-MASH), New England Journal of Medicine, 2025. סוכם ב-Drugs.com: https://www.drugs.com/clinical_trials/essence-phase-3-trial-semaglutide-showed-significant-improvements-72-weeks-adults-mash-published-22022.html
12. מעריב – "באיחור ניכר: אושר סל התרופות לשנת 2026 – אלה הבשורות הגדולות", 19 בפברואר 2026. https://www.maariv.co.il/news/health/article-1286878 ; וואלה NEWS – דיווחים על החלטת הממשלה והיקף התקציב. https://news.walla.co.il/item/3818106 ; https://news.walla.co.il/item/3818212